GATTALS – Un approccio di terapia genica contro la disfunzione della proteina TDP-43

GATTALS – Un approccio di terapia genica contro la disfunzione della proteina TDP-43

PARTNER

Manuela Basso, Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata (CIBIO), Università degli Studi di Trento

VALORE

240.000 euro 

DURATA

36 mesi 

AMBITO DI RICERCA

Ricerca pre-clinica

BACKGROUND

Nonostante un’ampia eterogeneità genetica e clinica, quasi tutti i pazienti affetti da SLA presentano aggregati proteici di TDP-43 nei motoneuroni e nei neuroni, suggerendo che questa proteina abbia un ruolo fondamentale nella SLA. TDP-43 è coinvolta in molte fasi del metabolismo dell’RNA e per fare ciò si sposta tra il nucleo e il citoplasma della cellula. Nella SLA, il trasporto di TDP-43 tra nucleo e citoplasma è compromesso e la proteina si accumula nel citoplasma. Il ripristino del corretto trasporto di TDP-43 tra nucleo e citoplasma potrebbe rivelarsi un approccio terapeutico efficace.
In studi precedenti, il gruppo di ricerca ha scoperto che la ciclofillina A (PPIA), un enzima ampiamente espresso nei neuroni, ha un ruolo centrale nel trasporto di TDP-43. In particolare, è stato dimostrato che la sua carenza in modelli murini porta a una malattia neurodegenerativa simile alla SLA con demenza frontotemporale (FTD) e aggregati di TDP-43. Inoltre, una forma specifica di PPIA, la PPIA acetilata (acetil-PPIA), interagisce con TDP-43 e ne regola la funzione e in pazienti con SLA risulta carente, suggerendo che la sua ridotta espressione possa essere causa dell’aggregazione di TDP-43.

OBIETTIVI
  • Verificare l’efficacia di un approccio di terapia genica con vettore virale AAV9 esprimente PPIA K125Q che mima la forma acetil-PPIA.
  • Somministrazione di PPIA K125Q in 2 modelli murini uno di SLA e uno di SLA-FTD
  • Verifica nei motoneuroni dei due modelli murini dell’effetto sull’aggregazione di TDP-43 e sull’insorgenza e la progressione della malattia.

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